Estudia Física en la Universidad de la Plata (Buenos Aires). Al terminar la carrera obtiene una beca para investigar las radiaciones atómicas y trabaja en el Laboratorio Curie en París. En esta época toma contacto con los surrealistas. De vuelta a su país, imparte clases de Física en la universidad.
En la década de los cuarenta comienza a colaborar en la revista Sur, donde conoce a Jorge Luis Borges, a las hermanas Victoria y Silvina Ocampo y a Adolfo Bioy Casares.
En 1945 publica una colección de ensayos breves, Uno y el universo, y ese mismo año abandona su vocación científica para dedicarse por completo a la literatura. En 1947 trabaja para la UNESCO dos meses y antes de volver a Argentina viaja por Italia y Suiza, empezando a escribir su gran obra El túnel, que se publicara finalmente en 1948.
En los años cincuenta atraviesa una crisis producto de las contradicciones entre la Matemática y la Literatura, y a esta época corresponden sus ensayos Hombres y engranajes y Heterodoxia. Como novelista, las obras más se conocen son Sobre héroes y tumbas y Abaddón el exterminador.
En 1958 es nombrado Director General de Relaciones Culturales del Ministerio de Relaciones Exteriores, cargo que ocupa durante menos de un año.
Su pensamiento político ha sido reflejado en artículos de prensa, además de en sus libros. Por su defensa de los valores y derechos de la persona, además de su postura contraria a la política dictatorial y autoritaria de la política de Argentina, es elegido presidente de la Comisión Nacional sobre Desaparición de Personas (CONADEP) en 1984.
En el 2000, el diario Clarín publica por Internet "La Resistencia", que posteriormente se edita como libro. Debido a su ceguera, en los últimos años Ernesto Sábato ha abandonado casi por completo la lectura y la escritura, dedicándose así a la pintura y a otras aficiones, además de participar en diversos cursos y en los homenajes que se le dedican. Falleció en su hogar en Santos Lugares durante la madrugada del 30 de abril de 2011, 55 días antes de cumplir 100 años, a causa de una neumonía derivada de una bronquitis que lo aquejaba desde hacía algunos meses
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El poder de la Palabra: Sabato
Literatura Argentina contemporánea: Ernesto Sabato