Estudia Física en la Universidad de la Plata (Buenos Aires). Al terminar la carrera obtiene una beca para investigar las radiaciones atómicas y trabaja en el Laboratorio Curie en París. En esta época toma contacto con los surrealistas. De vuelta a su país, imparte clases de Física en la universidad.
En la década de los cuarenta comienza a colaborar en la revista Sur, donde conoce a Jorge Luis Borges, a las hermanas Victoria y Silvina Ocampo y a Adolfo Bioy Casares.
En 1945 publica una colección de ensayos breves, Uno y el universo, y ese mismo año abandona su vocación científica para dedicarse por completo a la literatura. En 1947 trabaja para la UNESCO dos meses y antes de volver a Argentina viaja por Italia y Suiza, empezando a escribir su gran obra El túnel, que se publicara finalmente en 1948.
En los años cincuenta atraviesa una crisis producto de las contradicciones entre la Matemática y la Literatura, y a esta época corresponden sus ensayos Hombres y engranajes y Heterodoxia. Como novelista, las obras más se conocen son Sobre héroes y tumbas y Abaddón el exterminador.
Su pensamiento político ha sido reflejado en artículos de prensa, además de en sus libros. Por su defensa de los valores y derechos de la persona, además de su postura contraria a la política dictatorial y autoritaria de la política de Argentina, es elegido presidente de la Comisión Nacional sobre Desaparición de Personas (CONADEP) en 1984.
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El poder de la Palabra: Sabato
Literatura Argentina contemporánea: Ernesto Sabato